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疾病模型篇03：斑馬魚模型在帕金森相關研究應用及進展

來源: | 作者:木芮生物 | 發(fā)布時間: 2024-06-03 | 133 次瀏覽 | 分享到:

帕金森病(Parkinson’s disease附帽，PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經退行性疾病反惕。隨著目前世界人口的老齡化授嘀，到2040年气忠，帕金森病患者的數量預計將達到1200萬锰蓬。其癥狀主要影響運動幔睬，包括震顫、運動遲緩(運動緩慢)芹扭、僵硬和姿勢不穩(wěn)定溪窒，此外，患者還可能出現記憶受損冯勉、執(zhí)行功能障礙等認知癥狀。病理特征主要表現為中腦黑質紋狀體多巴胺能（dopaminergic摹芙，DA）神經元變性缺失和α-突觸核蛋白（α-synuclein灼狰，α-Syn）組成的路易小體（Lewy bodies，LBs）形成浮禾。PD的確切病因至今未明交胚。神經毒物和遺傳因素均可能參與PD中DA神經元的變性死亡過程。

關于帕金森（PD）

帕金森病(Parkinson’s disease盈电，PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經退行性疾病蝴簇。隨著目前世界人口的老齡化，到2040年匆帚，帕金森病患者的數量預計將達到1200萬熬词。其癥狀主要影響運動，包括震顫、運動遲緩(運動緩慢)互拾、僵硬和姿勢不穩(wěn)定歪今，此外，患者還可能出現記憶受損颜矿、執(zhí)行功能障礙等認知癥狀寄猩。病理特征主要表現為中腦黑質紋狀體多巴胺能（dopaminergic，DA）神經元變性缺失和α-突觸核蛋白（α-synuclein骑疆，α-Syn）組成的路易小體（Lewy bodies田篇，LBs）形成。PD的確切病因至今未明箍铭。神經毒物和遺傳因素均可能參與PD中DA神經元的變性死亡過程泊柬。

圖1 PD的致病途徑

由于PD涉及多種機制和潛在原因，建立該疾病主要特征的模型坡疼，包括黑質紋狀體神經元的選擇性變性彬呻、路易小體樣病理和運動缺陷，已被證明是困難的柄瑰。

斑馬魚的大腦擁有哺乳動物大腦中的所有主要結構闸氮，斑馬魚的主要神經遞質系統(tǒng)，包括去甲腎上腺素能教沾、5-羥色胺能蒲跨、多巴胺能和組胺能系統(tǒng)，顯示出與哺乳動物系統(tǒng)的許多相似性授翻。此外或悲，斑馬魚具有與人類相似的血腦屏障功能。這些都說明了斑馬魚與人類具有高度保守的大腦組織堪唐，可用于研究神經退行性疾病巡语，這使得斑馬魚在神經退行性疾病研究中有獨特的優(yōu)勢，是理想的模式動物淮菠，應用前景廣闊男公，彌補了嚙齒動物的不足。

圖2 模式生物斑馬魚與嚙齒動物實驗優(yōu)勢比較

斑馬魚帕金森模型

1.化學誘導模型

斑馬魚具有腹側間腦合陵，這與哺乳動物的黑質是同源的枢赔。一些神經毒素如6-羥多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA)拥知、1甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6tetrahydropyridine踏拜，MPTP）、百草枯（Paraquat）和魚藤酮（Rotenone）以及其他重金屬離子如鐵和鋅等低剔，是現今常被用于復制PD的斑馬魚模型速梗，均會不同程度地影響斑馬魚模型的多巴胺神經系統(tǒng)并出現PD的主要癥狀肮塞。

圖3 幾種神經毒物誘導的斑馬魚PD模型的分子機制和影響

2.基因編輯模型

近年來，基于PD相關基因的斑馬魚Tg模型也得到了廣泛的應用镀琉。研究表明峦嗤，PD的發(fā)病與α-Syn、Parkin屋摔、DJ-1烁设、PINK-1、LRRK2等基因突變有關钓试，而PD的相關致病基因在斑馬魚中均有直系同源装黑。對上述轉基因或基因敲減斑馬魚模型的研究揭示了這些基因在DA神經元的發(fā)育和存活過程中具有保守功能。

圖4 化學誘導與基因編輯方式建立斑馬魚PD模型

3.化學消融模型

這些模型的獨特之處在于弓熏，它們采用遺傳和化學方法的結合來實現特定細胞的消融恋谭。例如使用硝基還原酶(NTR)，一種來自大腸桿菌的細菌酶挽鞠，可將抗生素甲硝唑轉化為細胞毒性代謝物疚颊。通過創(chuàng)造一種在特定啟動子下表達NTR的轉基因斑馬魚，甲硝唑只會在存在NTR的細胞中轉化為毒素信认，并且只有當甲硝唑被使用時材义。這導致靶向細胞在空間和時間上的特異性消融。與其他化學模型一樣嫁赏，這些藥物的細胞毒性代謝物似乎誘導帕金森樣癥狀其掂，并可能為理解神經元喪失的機制提供基礎。

斑馬魚帕金森模型評價指標

行為檢測：30min自主行為（斑馬魚軌跡圖潦蝇、游動距離款熬、游動速度）
免疫組化：多巴胺神經元面積
qRT-PCR：多巴胺信號通路相關基因表達（th1、th2攘乒、vmat2贤牛、ddc吧享、mao栏账、dat赖捌、comta倦春、drd1a、drd2a委乌、drd2b、drd3、drd4a）

近年來在神經退行性病變研究領域妥泉，斑馬魚的關注度越來越高。目前斑馬魚模型在帕金森病生理洞坑、病理以及相關藥物的研究中發(fā)揮著重要作用盲链，并且選用斑馬魚可進行多方面的實驗，包括活體檢測、多靶點研究刽沾、藥物的代謝過程本慕、藥物前期檢測、高通量篩選侧漓、行為檢測等锅尘，這些優(yōu)點都可以為人類深入研究帕金森病提供一個極具研究意義的方向。

木芮生物具有完善的斑馬魚實驗平臺布蔗，并建立起了上百種的臨床疾病模型藤违，利用遺傳、行為纵揍、細胞顿乒、生化分子等實驗技術，深入探索疾病發(fā)生的機制泽谨，進而為臨床治療疾病提供可行的治療方案或藥物篩選機制璧榄。我們依托成熟的科研技術，可以為廣大客戶提供基礎科研吧雹、毒理測試骨杂、藥物篩選等服務，助力生物醫(yī)學領域發(fā)展吮炕。

參考文獻

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