重度抑郁癥 （MDD）發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年增加趨勢辕羽，臨床癥狀包括快感缺乏并伴有缺乏動力逛尚、情緒低落、食欲改變刁愿、睡眠問題绰寞、認(rèn)知挑戰(zhàn)等癥狀以及自殺的可能性增加。世衛(wèi)組織铣口、世界銀行和哈佛的一項聯(lián)合研究表明滤钱，抑郁癥已經(jīng)成為中國疾病負(fù)擔(dān)的第二大病。
當(dāng)前脑题，三環(huán)類抗抑郁藥件缸、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑和去甲腎上腺素再攝取抑制劑等藥物，已在MDD的臨床治療中得到廣泛應(yīng)用叔遂。然而他炊，部分患者的治療效果并不理想。因缺乏客觀診斷依據(jù)已艰，且常與慢性病和其他情緒障礙相關(guān)痊末，MDD在臨床上難預(yù)防和診斷。目前其病理機(jī)制和藥物治療影響的潛在機(jī)制不明旗芬，診斷和治療方法有限舌胶。MDD常見的病理機(jī)制包括：HPA軸功能障礙假說捆蜀、單胺假說疮丛、炎癥假說、遺傳和表觀遺傳異常假說辆它、大腦結(jié)構(gòu)和功能重塑假說等誊薄。
圖1 重度抑郁癥發(fā)病機(jī)制的假說示意圖 實驗動物模型及其跨物種轉(zhuǎn)譯到人類，對于理解壓力相關(guān)精神障礙的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要锰茉。斑馬魚作為一種重要的模式生物呢蔫，不僅具有與人類高度保守的大腦組織區(qū)域，且具有豐富的社會學(xué)行為，已成為研究精神疾病和藥物研發(fā)的重要工具片吊。 接下來绽昏，就MDD的發(fā)病機(jī)制、治療藥物以及相關(guān)臨床試驗等方面的最新研究進(jìn)展以及斑馬魚模型在其中的應(yīng)用進(jìn)行一個介紹俏脊。 壓力和重度抑郁癥密切相關(guān)全谤，有壓力的生活事件往往會導(dǎo)致抑郁發(fā)作。壓力激活下丘腦中軸會引起認(rèn)知和情緒的變化爷贫。HPA活動的增加是抑郁癥患者最常見的神經(jīng)生物學(xué)變化之一认然。研究表明，導(dǎo)致下丘腦-垂體活性升高的主要因素是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)的分泌增加漫萄。體腎上腺促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)在CRH的作用下釋放卷员，進(jìn)而觸發(fā)腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素(GCs)。此外腾务，斑馬魚的下丘腦-垂體間質(zhì)(HPI)和人類的下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸一樣毕骡，使用皮質(zhì)醇作為主要應(yīng)激激素。 傳統(tǒng)的單胺理論認(rèn)為岩瘦，除了常見的致病因素外挺峡，5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)担钮、去甲腎上腺素(NE)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏是臨床抑郁癥的根本原因橱赠。選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)是一種已被證明可以成功治療臨床抑郁癥的抗抑郁藥物，正是針對這一假設(shè)而開發(fā)的箫津，這一假設(shè)主要是基于偶然發(fā)現(xiàn)的具有抗抑郁作用的藥物的藥理機(jī)制狭姨。 斑馬魚神經(jīng)系統(tǒng)具有神經(jīng)遞質(zhì),例如多巴胺、5-羥色胺苏遥、乙酰膽堿等,是進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)研究的良好模型饼拍。2019年，馮喜增等用利血平誘導(dǎo)斑馬魚抑郁樣行為田炭，探討文拉法辛聯(lián)合褪黑素對利血平誘導(dǎo)的抑郁樣斑馬魚的影響师抄。研究采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測斑馬魚腦內(nèi)血清素(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NA)水平教硫，并采用qRT-PCR檢測血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體a (serta)叨吮、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dat)和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(net)、囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2 (vmat2)和單胺氧化酶(mao)基因表達(dá)瞬矩。結(jié)果表明文拉法辛聯(lián)合褪黑素對斑馬魚抑郁癥狀的治療效果更明顯茶鉴。 圖2 藥物對利血平誘導(dǎo)的抑郁樣行為的保護(hù)作用 炎癥假說認(rèn)為MDD伴有促炎細(xì)胞因子和營養(yǎng)因子水平的變化，包括BDNF景用、白細(xì)胞介素（IL-1β涵叮、IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），活性氧、炎癥細(xì)胞因子和炎癥小體激活可誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥并促進(jìn)MDD的發(fā)生割粮。由于大腦的抗氧化防御能力較弱盾碗，耗氧率高，因此特別容易受到氧化應(yīng)激 （OS）的影響舀瓢。 小膠質(zhì)細(xì)胞中的炎癥小體可以被ROS激活置尔，從而產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，包括TNF-α氢伟、IL-1β和IFN-γ榜轿。星形膠質(zhì)細(xì)胞可以保護(hù)附近的神經(jīng)元免受有毒劑量的NO，H2O2朵锣，以及超氧陰離子與NO谬盐、鐵或6-羥基多巴胺在共培養(yǎng)系統(tǒng)中的結(jié)合，神經(jīng)元依靠星形膠質(zhì)細(xì)胞強(qiáng)大的抗氧化能力防護(hù)OS所導(dǎo)致的損傷诚些。 綜上所述飞傀，解釋MDD發(fā)病機(jī)制的假說眾多，相關(guān)研究也如火如荼诬烹，但僅采用上述一種假說仍難以完全揭示MDD的病理機(jī)制砸烦。神經(jīng)和精神疾病神經(jīng)生物學(xué)中的一些關(guān)鍵科學(xué)問題仍不清楚，如如何識別情緒障礙的病理特征變化绞吁，病理狀態(tài)下腦代謝廢物如何代謝幢痘，如何觀察MDD患者神經(jīng)細(xì)胞的即時相互作用和胞內(nèi)細(xì)胞器的實時變化。在病理條件下家破，從全身綜合協(xié)作的角度開展研究颜说，增加新技術(shù)在研究中的應(yīng)用比例，將為未來揭示MDD發(fā)病機(jī)制開辟新的途徑汰聋。 近年來门粪，微生物群-腸-腦軸與MDD的發(fā)病機(jī)制逐漸成為相關(guān)研究熱點(diǎn)。據(jù)報道烹困，應(yīng)激刺激會影響腸道微生物群玄妈，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)（主要是IL-6和IFN-γ）的產(chǎn)生和短鏈脂肪酸水平的降低。腸道微生物群和炎癥因子的改變會影響外周的 KYN 通路髓梅、新陳代謝和毒素代謝拟蜻，并可能進(jìn)一步通過血腦屏障進(jìn)入大腦，增加了腦駐留細(xì)胞中細(xì)胞因子（如IL-1β和IL-6和NLRP3炎癥小體激活）的b表達(dá)水平女淑，分別導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活和抑制瞭郑。 斑馬魚腸道結(jié)構(gòu)也與人類較為相似,分為上皮層、黏膜層鸭你、肌肉層和漿膜層,具有生物屏障、黏液屏障和上皮屏障。有研究表明袱巨，斑馬魚焦慮/抑郁行為與腸-腦途徑密切相關(guān)阁谆。2023年，馬陽光等從高級神經(jīng)系統(tǒng)途徑愉老、神經(jīng)內(nèi)分泌途徑场绿、免疫途徑、腸道菌群代謝途徑和氧化應(yīng)激途徑探討了抗生素引起斑馬魚焦慮/抑郁樣行為變化與“腸-腦”途徑作用的關(guān)聯(lián)機(jī)制嫉入。綜上焰盗，越來越多的研究闡明了導(dǎo)致抑郁癥易感性的腸道微生物-大腦信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。 圖3 抗生素通過腸道菌群改變引起斑馬魚的焦慮/抑郁樣行為 此外咒林，既往研究表明熬拒，MDD患者的慢性肝病患病率和發(fā)病率遠(yuǎn)高于一般人群。肝硬化患者抑郁癥的發(fā)病率很高垫竞。已知肝臟參與體內(nèi)的炎癥和免疫反應(yīng)澎粟，慢性炎癥和免疫系統(tǒng)的失調(diào)與MDD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。肝臟中環(huán)氧二十碳三烯酸（EET）信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵酶是環(huán)氧化物水解酶（sEH）欢瞪。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)活烙，慢性應(yīng)激選擇性地加劇sEH誘導(dǎo)的肝臟抑郁相關(guān)變化，同時顯著降低血漿14,15-EET的水平遣鼓。 張力等學(xué)者闡明了肝腦機(jī)制在焦慮障礙的作用啸盏，甲基供體的肝臟生物合成在運(yùn)動訓(xùn)練中增強(qiáng)，導(dǎo)致大腦m6A上調(diào)骑祟，激活皮層環(huán)路宫补，從而賦予應(yīng)激彈性。目前仍需要大量的研究來深入解析肝腦機(jī)制與MDD之間的關(guān)系曾我，并且開發(fā)基于肝腦分子機(jī)制的相關(guān)治療策略粉怕。 圖4 MDD發(fā)病機(jī)制 通過測序或大數(shù)據(jù)分析等方法找到抑郁相關(guān)易感基因，然后利用基因編輯手段構(gòu)建斑馬魚抑郁模型抒巢，從而可以達(dá)到研究疾病背后深層次機(jī)制的目的贫贝。此外，利用藥物誘導(dǎo)斑馬魚抑郁模型也是比較常見的方式蛉谜。利血平是一種囊泡性單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（VMAT）抑制劑稚晚，通過阻斷VMAT而產(chǎn)生病理作用。長期使用這類藥物會導(dǎo)致抑郁癥型诚。利血平是目前最常用的構(gòu)建斑馬魚抑郁癥模型的方法之一客燕，所構(gòu)模型也可以用于抗抑郁癥新藥的篩選。 此外狰贯，慢性不可預(yù)測應(yīng)激（CUS）也是一種廣泛使用的抑郁實驗?zāi)Ｐ鸵泊辏饕糜谘芯柯詨毫Υ竽X的影響赏廓。實驗中采用禁食、驅(qū)逐應(yīng)激傍妒、密集擁擠幔摸、社交隔離等應(yīng)激源建立抑郁斑馬魚模型，后續(xù)可通過行為學(xué)測定以及單胺神經(jīng)遞質(zhì)含量分析颤练，對模型的可行性和有效性進(jìn)行評價既忆。 評價指標(biāo)
HPA軸功能障礙假說
神經(jīng)遞質(zhì)和受體假說
炎癥假說
新研究進(jìn)展
斑馬魚抑郁模型構(gòu)建方法
病理切片：觀測斑馬魚腦區(qū)神經(jīng)元或電生理變化
行為檢測：評估斑馬魚的焦慮程度與探索欲望（自主行為實驗、曠場實驗嗦玖、新魚缸實驗患雇、明暗場實驗、感官刺激實驗等）
ELISA：單胺類神經(jīng)遞質(zhì)檢測（血清素5-HT宇挫、多巴胺DA苛吱、單胺氧化酶MAO）
qRT-PCR：多巴胺神經(jīng)發(fā)育相關(guān)基因表達(dá)（manf、otpa捞稿、oypb又谋、wnt1、wnt3a娱局、wnt5a）彰亥、神經(jīng)調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)（mao、pomc衰齐、bdnf任斋、hcrt、nf-κb耻涛、 pparγ）
圖5 開放曠場實驗和時間示意圖 圖6 藥物對斑馬魚在新環(huán)境測試中行為的影響 圖7 藥物對斑馬魚在明暗箱測試中行為的影響 圖8 藥物對斑馬魚大腦單胺神經(jīng)遞質(zhì)的影響 近年來废酷，眾多研究者在MDD領(lǐng)域的研究取得了較大突破，尤其在多器官相互作用抹缕、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)策略和非藥物預(yù)防措施等方面澈蟆，并啟動了相關(guān)臨床試驗。然而卓研，MDD 的治療和病理機(jī)制仍有待全面解析趴俘，從而為臨床預(yù)防、診斷和治療提供更有力的科學(xué)依據(jù)奏赘。 木芮生物具有完善的斑馬魚實驗平臺寥闪，并建立起了上百種的臨床疾病模型，利用遺傳磨淌、行為疲憋、細(xì)胞、生化分子等實驗技術(shù)梁只，深入探索疾病發(fā)生的機(jī)制缚柳，進(jìn)而為臨床治療疾病提供可行的治療方案或藥物篩選機(jī)制埃脏。我們依托成熟的科研技術(shù)，可以為廣大客戶提供基礎(chǔ)科研喂击、毒理測試剂癌、藥物篩選等服務(wù)淤翔，助力生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展翰绊。 參考文獻(xiàn) [1]Cui L, Li S, Wang S, Wu X, Liu Y, Yu W, Wang Y, Tang Y, Xia M, Li B. Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment. Signal Transduct Target Ther. 2024 Feb 9;9(1):30. doi: 10.1038/s41392-024-01738-y. PMID: 38331979; PMCID: PMC10853571. [2]Tang YQ, Li ZR, Zhang SZ, Mi P, Chen DY, Feng XZ. Venlafaxine plus melatonin ameliorate reserpine-induced depression-like behavior in zebrafish. Neurotoxicol Teratol. 2019 Nov-Dec;76:106835. doi: 10.1016/j.ntt.2019.106835. Epub 2019 Sep 10. PMID: 31518687. [3]馬陽光,康威,趙可欣,等.環(huán)境濃度抗生素引起斑馬魚焦慮/抑郁樣行為與“腸-腦”途徑關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展[J].生態(tài)毒理學(xué)報,2023,18(05):36-55. [4]關(guān)開宇.利血平誘導(dǎo)的斑馬魚抑郁癥模型構(gòu)建[C]//浙江省醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會,浙江省醫(yī)師協(xié)會精神科醫(yī)師分會.2019第四屆之江精神醫(yī)學(xué)交流會、浙江省醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)學(xué)術(shù)大會旁壮、浙江省醫(yī)師協(xié)會精神科醫(yī)師分會第十二屆年會論文匯編.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院;,2019:6.DOI:10.26914/c.cnkihy.2019.104179. [5]郭夢杰,劉云,吳志強(qiáng)等.南極磷蝦油對利血平誘導(dǎo)的斑馬魚抑郁模型的改善作用[J].食品與機(jī)械,2023,39(07):152-156+171.DOI:10.13652/j.spjx.1003.5788.2022.81050.
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